La inflamación no siempre es el problema.
El problema puede estar en que el organismo no consiga resolverla adecuadamente.
Cuando hablamos de endometriosis, la palabra inflamación aparece constantemente.
Y es lógico.
La endometriosis se desarrolla en un microambiente inflamatorio en el que participan citocinas, quimiocinas, prostaglandinas, células inmunitarias y diferentes vías moleculares relacionadas con la supervivencia de las lesiones y la generación del dolor.
Pero existe una diferencia importante entre una respuesta inflamatoria y una inflamación que no se resuelve adecuadamente.
La inflamación, en condiciones normales, es una respuesta defensiva y reparadora. Se activa cuando el organismo necesita responder a una agresión y, posteriormente, debería disminuir para permitir que el tejido vuelva a un estado de equilibrio.
Por eso, quizá una de las preguntas más interesantes en endometriosis no sea solamente:
¿Hay inflamación?
Sino:
¿Qué está haciendo que esa respuesta inflamatoria pueda mantenerse activa?
La investigación actual apunta a una interacción compleja entre inflamación, sistema inmunitario, hormonas, estrés oxidativo y sistema nervioso que puede contribuir a la persistencia de diferentes procesos relacionados con la enfermedad.
¿Qué significa realmente inflamación de bajo grado?
La expresión “inflamación de bajo grado” se utiliza para describir una activación inflamatoria persistente y relativamente sutil, que no necesariamente produce los signos clásicos de una inflamación aguda.
No significa que exista una inflamación intensa todo el tiempo.
Significa que determinados circuitos inflamatorios pueden permanecer activados de manera sostenida.
En la endometriosis existe un microambiente local particularmente complejo.
En las lesiones y en los tejidos que las rodean se han descrito alteraciones en diferentes mediadores inflamatorios, entre ellos IL-1β, IL-6, TNF-α y otras moléculas implicadas en la comunicación entre células inmunitarias, tejido endometriósico y sistema nervioso.
Y esta activación puede convertirse en un círculo difícil de romper.
El círculo inflamatorio de la endometriosis
Uno de los mecanismos más interesantes es que determinados mediadores pueden estimular nuevas vías inflamatorias que, a su vez, mantienen activas determinadas señales relacionadas con la lesión.
Un ejemplo especialmente estudiado es la relación entre:
estrógenos → COX-2 → prostaglandina E2 → señalización estrogénica
La prostaglandina E2, conocida como PGE2, es un mediador lipídico con funciones importantes en inflamación y dolor.
En la endometriosis, la señalización PGE2/COX-2 está estrechamente relacionada con el microambiente inflamatorio y estrogénico de las lesiones.
La investigación ha descrito además un eje formado por PGE2, los receptores EP2/EP4 y la aromatasa como uno de los puntos de interacción entre inflamación y regulación hormonal en la enfermedad.
Esto ayuda a comprender por qué inflamación y hormonas no pueden estudiarse siempre como compartimentos completamente separados.
COX-2 y prostaglandinas: una conexión directa con el dolor
La enzima ciclooxigenasa-2, o COX-2, participa en la síntesis de prostaglandinas a partir del ácido araquidónico.
Cuando determinadas vías inflamatorias activan COX-2, aumenta la producción de mediadores que pueden favorecer procesos relacionados con inflamación, vasodilatación y sensibilización de las terminaciones nerviosas.
Entre ellos destaca PGE2.
Y aquí aparece una conexión especialmente importante:
inflamación y dolor están profundamente conectados.
La PGE2 puede contribuir a disminuir el umbral de activación de los nociceptores, haciendo que determinadas señales sean percibidas como más dolorosas.
Pero además, la investigación reciente ha mostrado que la señalización de PGE2 no es necesariamente idéntica en todas las lesiones.
Un estudio de 2024 observó diferencias en la vía COX-2/PGE2 según el grado de fibrosis de las lesiones.
Este detalle resulta especialmente interesante.
Porque vuelve a aparecer una idea que debemos conservar:
no todas las lesiones de endometriosis son biológicamente iguales.
Y esto puede ayudar a comprender por qué tampoco todas las mujeres viven la enfermedad de la misma manera.
Las citocinas: pequeñas moléculas con grandes efectos
Las citocinas son moléculas que permiten a las células comunicarse entre sí.
En la endometriosis se han descrito alteraciones en diferentes citocinas proinflamatorias, entre ellas:
- IL-1β
- IL-6
- TNF-α
Estas moléculas participan en procesos relacionados con inflamación, supervivencia celular, angiogénesis, remodelación tisular y comunicación con el sistema nervioso.
Una revisión reciente sobre la inmunobiología de la endometriosis describe alteraciones tanto de la inmunidad innata como de la adaptativa, con modificaciones en macrófagos, células NK, linfocitos T, complemento y perfiles de citocinas.
Por tanto, hablar de “inflamación” en endometriosis no significa hablar de una única molécula.
Significa hablar de una red de comunicación celular.
El estrés oxidativo puede alimentar el proceso
Inflamación y estrés oxidativo están estrechamente relacionados.
El estrés oxidativo aparece cuando la producción de especies reactivas de oxígeno supera la capacidad del organismo para mantener el equilibrio redox.
En la endometriosis se han descrito alteraciones en este equilibrio.
Entre los mecanismos que se están estudiando se encuentran:
- aumento de especies reactivas de oxígeno;
- disminución de determinadas defensas antioxidantes;
- alteraciones mitocondriales;
- metabolismo anómalo del hierro;
- y activación de vías relacionadas con proliferación y supervivencia celular.
Es decir, puede establecerse otro circuito:
estrés oxidativo → señalización celular alterada → inflamación → más estrés oxidativo
Cuando estos procesos se mantienen, pueden contribuir a crear un entorno biológico favorable para la persistencia de determinadas señales inflamatorias.
El hierro también puede participar en este entorno oxidativo
Este punto resulta especialmente interesante en una enfermedad en la que puede existir sangrado repetido y acumulación de productos derivados de la degradación de la sangre dentro de determinadas lesiones.
El hierro puede actuar como catalizador de reacciones que favorecen la generación de especies reactivas de oxígeno.
Esto puede contribuir a crear un entorno de estrés oxidativo e inflamación local.
La investigación sobre la inmunobiología de la endometriosis también ha señalado alteraciones de la homeostasis del hierro como uno de los factores que pueden amplificar el estrés metabólico y oxidativo dentro de las lesiones.
De nuevo aparece la misma idea:
metabolismo + hierro + equilibrio redox + inmunidad
no funcionan necesariamente de manera independiente.
Pero hay algo todavía más interesante: la inflamación debe resolverse
Aquí quizá tengamos que cambiar nuestra forma de hablar de inflamación.
Tradicionalmente hemos pensado en la resolución como el momento en el que simplemente “desaparece” la inflamación.
Hoy sabemos que la resolución es un proceso biológico activo.
El organismo dispone de mecanismos especializados para detener la respuesta inflamatoria, retirar células dañadas, favorecer la reparación tisular y recuperar la homeostasis.
Entre estos mecanismos participan los llamados mediadores lipídicos especializados pro-resolutivos, conocidos como SPMs.
Entre ellos encontramos:
- lipoxinas;
- resolvinas;
- protectinas;
- maresinas.
Estos mediadores no funcionan simplemente como “antiinflamatorios”.
Su papel está relacionado con promover activamente la resolución de la respuesta inflamatoria y favorecer la recuperación del equilibrio tisular.
Y esta diferencia conceptual es fundamental.
No es lo mismo bloquear la inflamación que resolverla
Una cosa es impedir que se produzca una determinada señal inflamatoria.
Otra muy diferente es conseguir que el organismo complete correctamente todo el proceso inflamatorio y vuelva a la homeostasis.
La inflamación tiene una función.
Es necesaria para defendernos y reparar tejidos.
Por eso, una estrategia biológica no debería plantearse simplemente como:
“hay inflamación → hay que eliminarla”.
Debemos preguntarnos:
¿por qué esta respuesta inflamatoria puede estar manteniéndose?
Y, sobre todo:
¿está funcionando correctamente la fase de resolución?
Los mediadores pro-resolutivos especializados participan precisamente en este proceso.
La investigación reciente considera la resolución como una fase activa de la respuesta inflamatoria y estudia cómo alteraciones en estos mecanismos pueden contribuir a estados inflamatorios persistentes.
¿Qué tiene que ver el omega-3 con todo esto?
Aquí aparece uno de los vínculos más conocidos entre nutrición y biología inflamatoria.
Los ácidos grasos omega-3, especialmente:
EPA (ácido eicosapentaenoico)
DHA (ácido docosahexaenoico)
son precursores de diferentes mediadores lipídicos, entre ellos determinadas resolvinas, protectinas y maresinas.
Por eso, el interés científico por el omega-3 en inflamación no se limita a decir que tiene un efecto “antiinflamatorio”.
También se relaciona con su participación como precursor de mediadores implicados en la regulación de la respuesta inflamatoria y su resolución.
Pero aquí es importante mantener la prudencia.
Que un nutriente participe en una vía biológica no significa que suplementarlo constituya por sí mismo un tratamiento para la endometriosis.
La evidencia clínica debe analizarse por separado de los mecanismos moleculares.
El sistema inmunitario vuelve a aparecer
La inflamación no puede separarse del sistema inmunitario.
Las células inmunitarias participan en el microambiente de las lesiones y mantienen una comunicación constante con las células del tejido endometriósico.
Macrófagos, células NK, linfocitos y otras poblaciones celulares pueden participar en procesos relacionados con inflamación, remodelación tisular y angiogénesis.
Pero el sistema inmunitario tampoco funciona de manera aislada.
Está conectado con:
hormonas ↔ metabolismo ↔ intestino ↔ sistema nervioso
Y esta comunicación puede modificar la forma en la que el organismo responde a diferentes estímulos.
Por eso, cuando hablamos de inflamación en endometriosis, no estamos hablando simplemente de “tener inflamación”.
Estamos hablando de cómo diferentes sistemas pueden participar en una red biológica compleja.
Inflamación y sistema nervioso: cuando el dolor se mantiene
Una de las consecuencias más relevantes de la inflamación persistente puede encontrarse en el sistema nervioso.
Los mediadores inflamatorios pueden sensibilizar los nociceptores, las terminaciones nerviosas encargadas de detectar estímulos potencialmente dañinos.
Si esta estimulación se mantiene durante mucho tiempo, pueden producirse cambios en el procesamiento del dolor.
Esto ayuda a comprender la relación entre:
inflamación → sensibilización periférica → cambios en el procesamiento del dolor → dolor persistente
Y también explica por qué el dolor no siempre desaparece de forma inmediata cuando disminuye un determinado estímulo inflamatorio.
El sistema nervioso puede haber desarrollado cambios adaptativos después de una exposición prolongada al dolor.
Por eso, inflamación y dolor están relacionados, pero no son exactamente lo mismo.
La inflamación también puede relacionarse con las hormonas
Volvemos aquí al eje que aparecía al principio:
estrógenos ↔ COX-2/PGE2 ↔ inflamación
La relación entre estrógenos e inflamación en la endometriosis es compleja y puede producirse en diferentes niveles.
Los estrógenos pueden influir sobre determinadas vías inflamatorias.
Y algunos mediadores inflamatorios pueden, a su vez, modificar procesos relacionados con la síntesis y señalización estrogénica.
Esto crea un entorno en el que:
inflamación y actividad hormonal pueden reforzarse mutuamente en determinados contextos.
Por eso no siempre tiene sentido estudiar las hormonas por un lado y la inflamación por otro.
La interacción entre ambas puede ser una parte importante de la biología de la enfermedad.
¿Y qué ocurre con el intestino?
El intestino también vuelve a aparecer.
No porque la endometriosis sea una enfermedad intestinal.
Sino porque el intestino mantiene una comunicación constante con el sistema inmunitario y participa en el metabolismo de diferentes moléculas.
La microbiota intestinal puede influir en:
- inmunidad;
- inflamación;
- metabolismo;
- integridad de la barrera intestinal;
- y señalización neuroendocrina.
Además, determinadas bacterias participan en la transformación de metabolitos relacionados con los estrógenos.
Por eso, intestino, microbiota, metabolismo hormonal e inflamación pueden formar parte de una misma conversación biológica.
Pero, de nuevo, debemos ser rigurosos.
Encontrar asociaciones entre microbiota y endometriosis no demuestra que una alteración concreta de la microbiota sea la causa de la enfermedad.
La relación puede ser bidireccional y todavía queda mucho por conocer.
La resolución de la inflamación es un proceso, no un interruptor
Quizá esta sea una de las ideas más importantes de todo este artículo.
La inflamación no funciona como un interruptor que simplemente está:
encendido / apagado.
Es un proceso dinámico.
Se inicia.
Se desarrolla.
Se regula.
Y, finalmente, debería resolverse.
Cuando hablamos de inflamación persistente, puede ser más interesante preguntarnos qué parte de este proceso está alterada que intentar encontrar una única molécula responsable.
Porque pueden existir diferentes mecanismos implicados.
Y pueden variar entre mujeres.
Por eso, no todas las endometriosis tienen el mismo entorno inflamatorio
Una lesión puede presentar características diferentes de otra.
Una paciente puede tener un componente inflamatorio predominante.
Otra puede presentar una importante sensibilización del sistema nervioso.
Otra puede tener alteraciones digestivas asociadas.
Otra puede presentar diferentes factores hormonales o metabólicos.
Y en muchas mujeres pueden coexistir varios de estos elementos.
Por eso, hablar de “la inflamación de la endometriosis” como si fuera exactamente igual en todas las pacientes puede resultar demasiado simplificador.
La enfermedad es heterogénea.
Y probablemente también lo sea su microambiente inflamatorio.
Entonces, ¿qué deberíamos preguntarnos?
Quizá la pregunta no debería ser únicamente:
¿Tiene inflamación esta paciente?
Sino:
¿Qué tipo de procesos inflamatorios pueden estar participando?
¿Cómo interactúan con el sistema inmunitario?
¿Existe relación con las hormonas?
¿Puede estar participando el estrés oxidativo?
¿Cómo está respondiendo el sistema nervioso?
¿Existen factores digestivos o metabólicos relevantes?
¿Está funcionando adecuadamente la resolución de la respuesta inflamatoria?
No todas estas preguntas tendrán que hacerse siempre.
Y no todas tendrán una respuesta clara.
Pero formularlas nos permite acercarnos a la enfermedad desde una perspectiva más amplia y, sobre todo, más individualizada.
Comprender la inflamación para comprender el dolor
La inflamación es una parte importante de la biología de la endometriosis.
Pero no es una entidad aislada.
Se relaciona con el sistema inmunitario.
Con las hormonas.
Con el metabolismo.
Con el estrés oxidativo.
Con el intestino.
Y con el sistema nervioso.
Esta red de comunicación puede ayudar a explicar por qué el dolor puede persistir, por qué puede variar tanto entre mujeres y por qué determinados síntomas no siempre pueden atribuirse únicamente a la extensión de las lesiones.
La pregunta, por tanto, quizá no sea simplemente cómo “apagar” la inflamación.
Sino comprender qué está manteniendo activa esa respuesta, cómo está interactuando con otros sistemas y si el organismo está consiguiendo completar adecuadamente el proceso de resolución.
Porque la inflamación no es, en sí misma, el enemigo.
Es una respuesta necesaria.
Lo importante es comprender cuándo cumple su función, cuándo deja de resolverse adecuadamente y qué otros mecanismos pueden estar participando en ese proceso.
Y quizá ahí esté una de las claves para entender por qué no existe una única forma de vivir la endometriosis.
