Cuando hablamos de endometriosis, es habitual escuchar que se trata de una enfermedad relacionada con un “exceso de estrógenos”.
Pero esta explicación, aunque parte de una realidad biológica, resulta demasiado sencilla.
La endometriosis es una enfermedad estrogénico-dependiente, y el 17β-estradiol (E2) es el estrógeno con mayor relevancia biológica en este contexto. Sin embargo, el problema no consiste necesariamente en que una mujer tenga concentraciones elevadas de estradiol en sangre.
La cuestión es mucho más interesante:
¿Dónde se produce el estradiol?
¿Cómo se metaboliza?
¿Qué receptores están activos?
¿Qué metabolitos estrogénicos se generan?
¿Y cómo interactúan estos procesos con la inflamación y el propio tejido endometriósico?
Esta diferencia es fundamental para comprender la endometriosis desde una perspectiva integrativa.
El estradiol: el protagonista estrogénico de la endometriosis
El 17β-estradiol es el estrógeno más potente desde el punto de vista biológico durante la edad reproductiva y desempeña un papel central en la proliferación y supervivencia del tejido endometriósico.
Pero existe una diferencia fundamental entre hablar de estradiol circulante y hablar de actividad estrogénica local.
Una mujer con endometriosis puede no presentar necesariamente un estradiol sérico elevado y, sin embargo, existir una intensa señal estrogénica en el microambiente de las lesiones.
La evidencia disponible describe precisamente una alteración de la producción y del metabolismo local de los estrógenos en el tejido endometriósico.
Por eso, reducir la explicación a:
“Tienes demasiado estrógeno”
puede conducir a una interpretación equivocada.
El problema puede estar, en parte, en cómo el tejido produce, transforma y responde al estrógeno.
La endometriosis puede generar un microambiente estrogénico local
En el endometrio sano existen mecanismos destinados a mantener bajo control la actividad estrogénica.
Uno de ellos implica la enzima 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 (17β-HSD2), que convierte estradiol en estrona, un estrógeno de menor potencia biológica.
En determinados tejidos endometriósicos se ha observado una alteración de este equilibrio, junto con cambios en otras enzimas implicadas en la síntesis y metabolismo de los estrógenos.
Entre ellas destacan:
- Aromatasa (CYP19A1).
- 17β-HSD1.
- 17β-HSD2.
- Esteroid sulfatasa (STS).
- Estrógeno sulfotransferasa (SULT1E1/EST).
El resultado puede ser un desplazamiento del metabolismo hacia una mayor disponibilidad local de estradiol.
Es decir:
no necesariamente hay más estradiol en todo el organismo; puede existir más actividad estrogénica allí donde se encuentra la lesión.
Estrógeno e inflamación: un círculo que puede mantenerse
Aquí aparece una de las conexiones más interesantes.
La relación entre estrógenos e inflamación en la endometriosis no parece ser unidireccional.
El tejido endometriósico presenta una intensa actividad inflamatoria y determinadas prostaglandinas, especialmente PGE2, pueden estimular vías relacionadas con la esteroidogénesis y la aromatasa.
A su vez, la señal estrogénica puede favorecer la producción de mediadores inflamatorios.
Se establece así un posible circuito:
Inflamación → PGE2 → aromatasa/esteroidogénesis → estradiol local → señalización estrogénica → inflamación
Este tipo de retroalimentación contribuye a explicar por qué la endometriosis no puede entenderse únicamente como un trastorno hormonal.
Estamos ante una interacción entre:
estrógenos + inflamación + inmunidad + tejido endometriósico.
Pero el estradiol no es el único protagonista: importan sus metabolitos
Aquí es donde la conversación sobre “estrógenos” se vuelve mucho más interesante.
El organismo no utiliza el estradiol como una molécula estática.
El E2 y la estrona pueden sufrir diferentes transformaciones metabólicas, entre ellas procesos de hidroxilación.
De forma simplificada podemos hablar de tres grandes rutas:
2-hidroxilación
→ 2-hidroxiestrona
→ 2-hidroxiestradiol
4-hidroxilación
→ 4-hidroxiestrona
→ 4-hidroxiestradiol
16α-hidroxilación
→ derivados 16α-hidroxilados
Pero estos metabolitos no tienen todos la misma actividad biológica.
Y aquí es donde una visión excesivamente simplista del metabolismo estrogénico puede llevarnos a conclusiones equivocadas.
La vía 2-OH no significa automáticamente “estrógeno bueno”
Los metabolitos derivados de la vía 2-hidroxilada suelen presentar una actividad estrogénica diferente de la del estradiol y algunos pueden posteriormente metilarse mediante COMT, generando metoxiestrógenos.
Pero no podemos convertir esto en una regla clínica del tipo:
“Cuanto más 2-OH, mejor”.
La investigación en endometriosis es bastante más compleja.
De hecho, determinados estudios han encontrado alteraciones en diferentes metabolitos estrogénicos tanto en el endometrio eutópico como en muestras urinarias de mujeres con endometriosis.
Esto nos obliga a abandonar una visión simplista de las llamadas “rutas buenas y malas” de los estrógenos.
¿Y qué ocurre con los 4-hidroxiestrógenos?
Esta vía merece especial atención.
Los metabolitos 4-OH-E1 y 4-OH-E2 pueden oxidarse posteriormente a quinonas estrogénicas.
Estas moléculas pueden participar en procesos redox y generar especies reactivas capaces de producir daño molecular.
En un estudio que analizó el metabolismo estrogénico en mujeres con endometriosis, el endometrio eutópico de las pacientes presentó niveles significativamente superiores de 4-hidroxiestrona y 4-hidroxiestradiol, además de un aumento de 2-hidroxiestradiol, respecto a los controles.
Esto resulta especialmente interesante porque conecta tres fenómenos:
metabolismo estrogénico → estrés oxidativo → inflamación
Tres procesos que también forman parte de la biología de la endometriosis.
Pero hay que ser rigurosos: estos hallazgos no permiten afirmar que los 4-hidroxiestrógenos sean por sí solos la causa de la endometriosis, ni justifican utilizar un único metabolito como marcador clínico de la enfermedad.
Y después de la hidroxilación llega otro paso: la metilación
Los catecolestrógenos pueden ser metabolizados mediante catecol-O-metiltransferasa (COMT).
De esta manera:
catecolestrógeno → metoxiestrógeno
Entre ellos encontramos metabolitos como los derivados 2-metoxilados.
La COMT necesita, entre otros factores, un entorno bioquímico adecuado para realizar esta reacción.
Pero nuevamente debemos evitar el reduccionismo.
No podemos afirmar que una persona con endometriosis tenga necesariamente “mala COMT” porque presente determinados síntomas, ni que modificar una única vía metabólica vaya a resolver la enfermedad.
La biología real es mucho más compleja.
El hígado importa, pero la endometriosis no es simplemente un problema de “detox”
El hígado participa en la transformación y conjugación de numerosos metabolitos esteroideos.
Pero cuando hablamos de metabolismo estrogénico debemos considerar todo el recorrido:
síntesis → hidroxilación → metilación → conjugación → eliminación
Y, además, recordar que algunas moléculas pueden desconjugarse y volver a estar disponibles.
Por eso, hablar únicamente de:
“hay que detoxificar los estrógenos”
es una simplificación excesiva.
La pregunta científicamente interesante es:
¿Cómo está funcionando el conjunto de las rutas que regulan la biodisponibilidad y actividad estrogénica?
El problema tampoco es simplemente “tener estrógenos altos”
Esta es probablemente la idea más importante de todo el artículo.
En endometriosis podemos encontrar:
- alteraciones de la síntesis local de estrógenos;
- modificaciones de las enzimas que convierten E1 y E2;
- alteraciones de la vía de sulfatación/desulfatación;
- cambios en los receptores estrogénicos;
- alteraciones del metabolismo de los estrógenos;
- interacción entre estrógenos y prostaglandinas;
- interacción entre señalización estrogénica e inflamación.
Una revisión sistemática sobre el metabolismo estrogénico local en endometriosis identifica precisamente como vías centrales la aromatasa, las 17β-HSD, la esteroid sulfatasa y la estrógeno sulfotransferasa, aunque señala que todavía existen heterogeneidades y preguntas abiertas sobre su relevancia clínica individual.
Por eso, una analítica que simplemente nos diga:
“estradiol: normal”
no describe necesariamente todo el entorno estrogénico de una mujer con endometriosis.
¿Debemos intentar “bajar el estrógeno”?
No necesariamente.
La pregunta correcta no debería ser:
“¿Cómo bajo mis estrógenos?”
Sino:
“¿Cómo está funcionando mi sistema estrogénico?”
Porque reducir indiscriminadamente la señal estrogénica puede tener consecuencias fisiológicas importantes.
El objetivo de una aproximación personalizada no debería ser eliminar los estrógenos —que son hormonas esenciales— sino comprender qué está ocurriendo con su producción, metabolismo, señalización y eliminación dentro del contexto individual de cada mujer.
Y esto es especialmente importante cuando hablamos de mujeres que desean preservar o mejorar su función reproductiva.
Comprender el metabolismo estrogénico cambia la pregunta
Cuando hablamos de estrógenos en endometriosis, quizá la pregunta no debería limitarse a:
“¿Tengo mucho o poco estradiol?”
Necesitamos mirar el recorrido completo:
producción → metabolismo → señalización → inflamación → respuesta tisular
Porque dos mujeres pueden presentar concentraciones séricas similares de estradiol y, sin embargo, experimentar una biología de la enfermedad muy diferente.
La endometriosis no puede explicarse únicamente por una lesión.
Tampoco únicamente por una inflamación.
Ni únicamente por los estrógenos.
Es el resultado de una interacción compleja entre diferentes sistemas biológicos.
Y comprender esa interacción permite alejarnos de explicaciones demasiado simples y acercarnos a una interpretación más individualizada de la enfermedad.
